Dès 2004, en Europe, les chimiothérapies pour soigner le myélome ont considérablement augmenté en efficacité avec l’adjonction du bortezomib/ Velcade™, un inhibiteur du protéasome.
Mais qu’est-ce que le protéasome ?
Un protéasome est une machinerie qui élimine les nombreuses protéines endommagées qui s’accumulent dans une cellule. On estime qu’une cellule contient en moyenne un million de protéasomes et qu’une protéine y est détruite presque toutes les vingt secondes.
La structure du protéasome
C’est un assemblage d’environ 45 protéines, dont des enzymes, qui s’organisent en anneaux empilés, ce qui donne une architecture en tonneau avec une chambre interne. Les protéines destinées à l’élimination sont d’abord marquées par un signal (appelé ubiquitinylation) qui permet leur sélectivité et assure le contrôle de leur destruction. Les protéines marquées sont ensuite orientées dans le conduit qui mène à la chambre du tonneau et y subissent une hydrolyse enzymatique, c’est-à-dire des coupures progressives, jusqu’à l’obtention de petits fragments (de 2 à 22 acides aminés), qui sortent alors par l’autre extrémité du tonneau pour être recyclés. On peut donc comparer le protéasome à un robot ménager qui broie en petits morceaux. Outre l’étonnante efficacité et la sophistication de cette machinerie de destruction, l’importance biologique du protéasome réside dans le fait que sa fonction est nécessaire à la survie de toute cellule, car elle contrôle une multitude de processus biologiques dont la progression du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN ou la régulation de l’expression des gènes.
Pourquoi inhiber le protéasome ?
Des inhibiteurs d’enzymes du pro- téasome induisent la mort de cellules cultivées en laboratoire. Dans ces expériences, les cellules tumorales sont beaucoup plus sensibles à cette inhibition que les cellules saines. Ainsi, l’inhibiteur du protéasome, le bortezomib, induisait la mort des cellules myélomateuses malignes et semblait épargner les cellules normales. Les études cliniques pour soigner le myélome ont suivi, avec le succès que l’on sait : après le développement des thérapies associées aux injections de bortezomib, plusieurs nouveaux inhibiteurs sont actuellement prescrits ou en phase 3 d’essais cliniques, comme le carfilzomib, l’ixazomib (en prise orale), avec des résultats qui semblent encore plus spectaculaires.
