En 2023, on estime à environ 6 500 le nombre de nouveaux cas par an en France, dont 55 % chez l’homme[1].
Lorsqu’on a un diagnostic de myélome ou celui d’un proche on se pose plein de questions car on en a peu entendu parler ; la communication plus répandue sur le cancer du sein nous fait nous interroger sur la possibilité d’un terrain génétique familial, et l’éventuel risque de transmettre le myélome à nos enfants.
À l’initiative du Pr Charles Dumontet (professeur à l'Université de Lyon et praticien hospitalier aux Hospices Civils de Lyon), une étude a été initiée sur le possible caractère génétique familial du myélome, au niveau national : une étude multicentrique, c’est-à-dire un essai clinique réalisé avec un protocole identique dans plusieurs centres différents, grâce à la participation des hématologues de l'IFM (Intergroupe Francophone du Myélome). À cette occasion l’AF3M a sollicité ses adhérents pour identifier ces cas relativement rares de familles, ce qui a permis de constituer un groupe important.
La méthode
Cette étude a pu être initiée grâce à un soutien du Ministère de la Santé dans le cadre d'un PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) de l’INCa et de la FFRMG (Fédération Française pour la Recherche contre le Myélome et les Gammapathies) : débutée en Octobre 2007 dans 47 centres de l’IFM participant au recrutement, en Juin 2010, 121 familles avec au moins 2 cas de gammapathie monoclonale avaient été identifiées (un essai clinique est sur une échelle de temps différente de celle des malades et leurs familles !).
Alors que la collecte de nouveaux cas s’est terminée récemment en octobre 2024, l’étude a analysé des données sur des familles identifiées entre 2008 et 2019, les premières analyses génétiques ont démarré en 2011, sur 318 familles présentant au moins deux cas confirmés de gammapathie monoclonale, des familles avec des couples parents/enfants et d’autres avec au moins deux frères et sœurs.
Ces cas familiaux ont été comparés à des cas sporadiques (des cas isolés, sans lien apparent) appariés selon l'âge au moment du diagnostic, le sexe et l'isotype des immunoglobulines, avec 10 cas sporadiques pour chaque cas familial.
Les formes familiales de gammapathie monoclonale, définies comme le myélome multiple (MM) ou la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), sont relativement peu fréquentes et la plupart des séries rapportées dans la littérature scientifique décrivent un nombre limité de familles. Ainsi l’identification de ces cas rares pour cette étude constitue la cohorte la plus importante au monde pour l'inclusion de patients atteints de myélome : 318 familles ont été identifiées en France, dont 265 personnes atteintes de MGUS et 241 patients atteints de MM ; représentant 148 ‘cas de MM familial’, qui ont été donc comparés à 1 480 cas sporadiques appariés, choisis parmi une vaste base de données constituée de patients inclus dans les essais IFM.
L'objectif principal de ce projet est l'identification et la caractérisation de variantes génétiques prédisposant à la gammapathie monoclonale dans ces familles ; également des analyses de survie ont été menées sur plusieurs années (je vous passe les méthodes de pondération, et les calculs matheux de comparaison avec les cas isolés ‘non familiaux’). Ainsi cette étude nationale a permis d'identifier parmi ces 318 familles, 837 membres atteints (nombre médian de 2,5 cas par famille, fourchette de 2 à 9), et de constituer une base de données biologique pour lancer l'identification de gènes candidats dans ces familles.
L’état des connaissances
Pour rappel, la survenue d'une MGUS est beaucoup plus fréquente que le MM, et en majorité chez les personnes âgées. Il a été estimé que jusqu'à 2 % des patients âgés de plus de 50 ans ont un composant monoclonal détectable, avec un risque global estimé d'évolution vers un myélome de 1 % par an.
Dans une étude sur la prise en charge des patients du myélome en France (étude en vie réelle, de patients hospitalisés pour un myélome), le Pr Dumontet et col.[2], ont récemment rapporté que l'âge médian au moment du diagnostic en France était de 72 ans pour les hommes et de 76 ans pour les femmes.
La prédisposition familiale est considérée comme moins fréquente dans le cas du MM par rapport aux autres hémopathies malignes (leucémie lymphoïde chronique, leucémie aiguë, maladie de Waldenström). Plusieurs études suggèrent une susceptibilité génétique partagée au MM et à la MGUS, comme le confirme le fait que le score de risque polygénique du MM (score utilisé en génétique pour prédire les risques de maladies complexes) est également associé à la survenue de la MGUS.
L’étude IFM montre que le myélome (MM) survient rarement dans un contexte familial.
La MGUS est observée beaucoup plus fréquemment, pouvant dans certains cas évoluer vers un MM à part entière. Bien que des anomalies cytogénétiques récurrentes (étude des phénomènes génétiques au niveau des chromosomes) aient été décrites dans les cellules tumorales de cas sporadiques de MM, la pathogenèse (l'origine et le processus de développement) du MM familial reste largement inexpliquée.
Avec un suivi médian de 7,4 ans après le diagnostic, le pourcentage de cas de MGUS ayant évolué vers un MM était de 3 %. La survie globale médiane des 148 cas familiaux de MM était plus longue que celle des cas sporadiques appariés, ce qui donne une estimation de survie de 7,6 ans pour les patients de plus de 65 ans, et de 16,1 ans pour les patients de moins de 65 ans (on parle de valeurs projetées).
Ces données suggèrent que les cas familiaux de gammapathie monoclonale sont similaires aux cas sporadiques en termes de présentation clinique et même ont un meilleur pronostic.
En tant que malade ou proche, cela peut nous sembler contre intuitif puisque l’on parle de notre maladie via des données cliniques et que nous avons peut-être un biais émotionnel pondéré par notre inquiétude du lendemain.
Au niveau génétique
Même si on ne peut comparer les études entre elle, d’autres analyses sur le myélome suggéraient une hérédité de la maladie : dans une étude regroupant 11 études cas-témoins Schinasi et col[3], ont constaté (en 2016) que le risque de MM était élevé si on a un parent (au premier degré) atteint d'un trouble lymphoprolifératif (prolifération de cellules d'origine lymphoïde), mais qu'il était plus prononcé (OR[4] = 1,90) chez les patients ayant un parent atteint de MM.
Des études publiées précédemment (en 2009[5]) ont montré un risque accru si un parent (au 1er degré) a un myélome (MM) ou une gammapathie (MGUS), il est statistiquement 2 fois plus fréquent de déclarer une gammapathie monoclonale (on parle de prévalence[6] 2,4 fois plus élevée), ou de développer un myélome multiple (Kristinsson et al.[7] annoncent un risque accru de 2,1 ; les cas-témoins de Schinasi et al.[8] ont démontré aussi un risque accru, OR=1,90).
Ces résultats suggèrent une susceptibilité génétique partagée au MM et à la MGUS, c’est-à-dire le risque de développer un MM après une MGUS (on parle de score de risque polygénique du MM).
La cohorte étudiée par l’IFM a été analysée (caractéristiques cliniques, relations entre les membres de la famille affectés, caractéristiques de la maladie et l'issue), principalement des IgG ou des chaînes lourdes IgA, pour tenter d'identifier des gènes possibles à la prédisposition de gammapathie monoclonale familiale : telles les mutations de DIS3, susceptibles d'être impliquées dans un petit nombre de familles[9].
Pour cette étude IFM, les 318 familles identifiées, ont été analysées sur une période de 11 ans : 175 familles avaient au moins un parent et un enfant atteint de gammapathie monoclonale, et 169 familles avaient au moins deux frères et sœurs concernés ;
L’observation a montré une possible transmission par un parent (on parle de mode de transmission autosomique dominant – confirmant Altieri et coll.[10]) ; sachant qu’il y avait légèrement plus de femmes atteintes de MGUS (54 %) et plus d'hommes avec un MM confirmé (52 %), avec un âge au diagnostic similaire d’environ 65 ans (65,3 ans pour la MGUS et 64,4 ans pour le MM).
Dans les familles analysées avec des parents et des enfants atteints (175 cas de couples parents/enfants), l'âge médian au moment du diagnostic de MM et de MGUS chez les parents était respectivement de 73,5 ans et 81 ans (80,5 ans chez les hommes et 72,5 ans chez les femmes) (79,5 ans chez les hommes et 84 ans chez les femmes), tandis que l'âge médian des enfants était de 56 ans et 58 ans (55,5 ans chez les hommes et 56 ans chez les femmes) (56 ans chez les hommes et 60 ans chez les femmes).
Ce qui semble confirmer l'apparition possible de dysfonctionnements plasmocytaires à un âge plus jeune en deuxième génération (des dyscrasies plasmocytaires, dont le myélome est la plus grave et la plus répandue).
Les informations cliniques ont été recueillies rétrospectivement dans un sous-groupe sélectionné de familles : le type de composant monoclonal était en majorité IgG (69% des cas MM et 59% des cas MGUS) ; et le composant de la chaîne légère était kappa dans 70 % de tous les cas de MM et dans 59 % de tous les cas de MGUS.
Dans l'ensemble, les caractéristiques des composants monoclonaux dans les cas familiaux étaient sans particularité par rapport aux cas sporadiques.
La survie globale - durée totale de vie d'un patient après le diagnostic ou le traitement
Avec un suivi médian de 7,42 ans depuis le diagnostic, 14 des 265 patients MGUS (5,3 %) ont évolué du statut MGUS à un diagnostic confirmé d'hémopathie maligne avec 8 cas de MM (3 %), 4 cas de LNH (lymphome non hodgkinien), 1 cas de MW (macroglobulinémie de Waldenström) et 1 cas d'amylose. L'âge médian des patients atteints de MGUS ayant évolué était de 62 ans (extrêmes 45 à 87 ans).
Visram et coll.[11] ont rapporté un risque plus élevé de progression vers des plasmocytes ou un trouble lymphoprolifératif dans les cas de MGUS familiale par rapport aux cas non familiaux, malgré un risque de décès 50 % plus faible chez les patients atteints de MGUS familiale. Au cours du suivi de l’IFM, 23 patients (9,7 %) atteints de MGUS sont décédés, dont 12 à un âge supérieur à 85 ans.
Avec un suivi médian de 6 ans après le diagnostic, 91 patients sur les 241 patients MM (37,8 %) sont décédés, dont 80 des suites de leur maladie.
La durée de survie globale s'est avérée plus longue dans les 148 cas de MM familiaux que dans les 1 480 cas de MM sporadiques appariés.
Les durées médianes de survie étaient de 11,3 et 8,2 ans et les survies à 5 ans (intervalle de confiance à 95 %) étaient de 82,6 % (76,0 % à 88,7 %) et 68 % (65,2 % à 70,5 %), pour les cas de MM familiaux et sporadiques, respectivement.
Chez les patients âgés de moins de 65 ans au moment du diagnostic, les durées de survie médianes étaient de 16,1 et 9,4 ans et les survies à 5 ans étaient de 88,0 % (80,3 % à 94,7 %) et 72,6 % (69,8 % à 75,3 %), respectivement.
Chez les patients atteints de MM âgés de 65 ans et plus, les durées médianes de survie étaient de 7,6 et 5,9 ans et les survies à 5 ans étaient de 73,9 % (61,6 % à 85,7 %) et 56 % (50 % à 61,4 %), respectivement.
Les différences de survie à 5 ans entre les cas de MM familiaux et sporadiques étaient de +15,3 % (+7,5 % à 22,4 %) pour les patients âgés de moins de 65 ans et de +18,0 % (+5,7 % à 30,4 %) pour les patients âgés de 65 ans et plus, montrant que la survie à 5 ans était plus élevée pour les cas de MM familiaux que pour les cas sporadiques, quelle que soit la classe d'âge.
Dans l’ensemble, ces données suggèrent que les cas familiaux de MM sont similaires aux cas sporadiques en termes d’âge d’apparition avec un meilleur pronostic que les cas sporadiques. Ce résultat contraste avec ceux rapportés dans la macroglobulinémie de Waldenström dans laquelle les formes familiales auraient un pronostic plus sombre que les formes sporadiques[12], mais est conforme à l'observation rapportée par Visram et al11. Dans les tumeurs solides, l'impact d'une forme familiale par rapport à une forme sporadique semble être fortement dépendant du type de tumeur[13].[14].[15]
Prédisposition génétique - variabilité génétique
La prédisposition familiale à la gammapathie monoclonale reste largement inexpliquée.
La Paratarg-7 : Grass et coll. ont étudié une cible des protéines monoclonales dans divers types de tumeurs malignes lymphoïdes[16] (la forme phosphorylée de la paratarg-7 (pP-7)) ; ils ont découvert que les paraprotéines des membres affectés atteints de MGUS/MM familiale partagent des antigènes hyperphosphorylés typiques de la famille.
La CCAT1 : Halvarsson et coll. ont analysé 38 cas familiaux de myélome pour les allèles à risque sporadiques connus de MM et les allèles à risque observés au CCAT1, suggérant une étiologie polygénique pour ces cas familiaux[17] (càd que les causes de la maladie pourraient être dues à l'altération de plusieurs gènes).
Diverses études ont étudié la prédisposition génétique possible du myélome, à l’aide de l’approche de séquençage GWAS (Genome Wide Association Study - analyse des associations génétiques), c’est-à-dire par l’analyse des variations génétiques chez des individus ;
Les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms), d’infimes différences appelées polymorphismes : en 2014 Morgan et al. ont identifié des SNP fortement associés au risque de MM[18]. Cependant, l'analyse de ces SNP pour la MGUS a plutôt suggéré une apparition polygénique[19] (caractéristique contrôlée par deux ou plusieurs gènes).
Autres risques : en 2018 Went et al. ont identifié 24 variantes de risque pour expliquer 16 % de l'héritabilité du MM[20]. En 2020 Clay-Gilmour et al. ont découvert que le score de risque polygénique de 23 gènes développé pour le MM était associé de manière similaire à la MGUS, indépendamment de l'âge, du sexe ou de l'isotype de l'immunoglobuline[21].
Variation en 5q15 : Li et al. ont observé qu'une variation génétique en 5q15 était associée à un risque héréditaire accru de MM et ont suggéré que cela pourrait être lié à un facteur critique impliqué dans la différenciation des cellules B (expression réduite de ELL2), associée à une expression accrue des gènes ribosomiques[22].[23]
Collectivement, les variantes identifiées par GWAS expliquent environ 15 % du risque familial[24].[25]. En particulier, sept locus sont associés à environ 13% du risque familial de développer un MM[26].
Mutations DIS3 : dans cette étude les variantes germinales de Dis3 (Weissbach et col.[27] ont montré ce gène muté dans environ 12 % des cas de myélome sporadique,) ont été identifiés dans 2,6 % des familles présentant de multiples cas de gammapathie monoclonale.9
De plus, les cas familiaux peuvent être dus à une exposition à des agents responsables courants dans l'environnement.
Dans le cas du myélome, des analyses approfondies des toxines environnementales n’ont pas montré de manière concluante leur rôle (chlorure de vinyle[28], de la dioxine[29], du diesel[30], de l’alachlor[31] et du benzène[32]). Mais ce n’était pas un objectif dans cette étude IFM, les chercheurs n’ayant pas eu accès aux données concernant les facteurs environnementaux potentiels.
Quelques questions posées au Professeur C. Dumontet, souvent abordées entre malades…
AF3M-Q1 : Si un malade a un myélome chaines lourdes (ex IgG), diagnostiqué vers 50 ans par des fractures, est-ce que ses enfants vont déclarer un myélome également ? Par rapport au risque de cancer du sein par exemple ?
CD : Le risque est très faible et ne justifie pas une recherche systématique chez les enfants.
AF3M-Q2 : Si un malade a une MGUS, quand va-t-il déclarer un myélome ? Ex. MGUS à 40 ans, vais-je déclarer un myélome dans l’année ? Ex. MGUS à 50 ans, myélome 4 ans après, mon fils va-t-il déclarer un MM avant 50 ans ?
CD : Le risque est globalement de 1% par an, mais il faut tenir compte de l’évolution des différentes paramètres biologiques et cliniques.
AF3M-Q3 : Ma mère a eu un lymphome (il y a plus de 10 ans), mon mari a un myélome (diagnostic à 48 ans), mes enfants vont-ils avoir surement un trouble lymphoprolifératif ? quel % de risque ?
CD : Le risque est légèrement plus élevé que si les parents n’avaient pas eu ces affections mais il reste néanmoins très faible.
AF3M-Q4 : Ma mère a eu un myélome agressif (vers 70 ans), j’ai un myélome indolent depuis des années (déclaré vers 40 ans), mes enfants risquent ils de déclarer un myélome plus jeune que moi ? Quel pourcentage de risque ?
CD : Le risque pour les enfants est plus élevé que s’il n’y avait pas eu de cas dans la famille mais ne justifie pas un dépistage systématique ni un suivi hématologique.
AF3M-Q4 : Ma grand-mère a eu un myélome, j’ai un myélome, un cousin a un myélome, est-ce génétique ? Est-ce alors familial ?
CD : On peut considérer qu’il s’agit d’une forme familiale mais à ce jour il n’y a pas d’examen permettant de prouver qu’il y a une cause génétique.
AF3M-Q5 : J’ai un myélome indolent, ma cousine un myélome symptomatique, un cousin un myélome chaines légères, quelles sont les statistiques pour mes enfants ?
CD : Nous ne disposons pas de valeurs statistiques confirmées. Au vu des résultats obtenus dans le cadre de l’étude IFM le risque pour les enfants est probablement inférieur à 5%.
AF3M-Q6 : Ma sœur jumelle a un myélome, vais-je déclarer un myélome moi aussi ?
CD : Nous n’avons pas de chiffres d’incidence chez les vrais jumeaux. Si un tel cas devait se présenter je recommanderais personnellement de faire un dépistage.
[1] Fondation ARC – Dossier myélome, réalisé avec le Prr Hervé Avet-Loiseau, médecin à l’Institut universitaire du cancer de Toulouse
https://www.fondation-arc.org/cancer/myelomes-multiples/quest-ce-quun-myelome
[2] PLoS One. 2018 May 1;13(5):e0196596. Real life management of patients hospitalized with multiple myeloma in France. doi: 10.1371/journal.pone.0196596
[3] Schinasi LH, Brown EE, Camp NJ, et al. Multiple myeloma and family history of lymphohaematopoietic cancers: results from the international multiple myeloma consortium. Br J Haematol. 2016; 175(1): 87-101.
[4] Un odds ratio (OR) ou rapport de cotes (RC) est une statistique qui quantifie la force de l’association entre deux événements, A et B. L'odds ratio (OR), également appelé rapport de chances ou risque relatif rapproché
[5] Vachon CM, Kyle RA, Therneau TM, et al. Increased risk of monoclonal gammopathy in first-degree relatives of patients with multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2009; 114(4): 785-790.
[6] Nombre de cas d'une maladie dans une population à un moment donné, englobant aussi bien les cas nouveaux que les cas anciens.
[7] Kristinsson SY, Bjorkholm M, Goldin LR, et al. Patterns of hematologic malignancies and solid tumors among 37,838 first-degree relatives of 13,896 patients with multiple myeloma in Sweden. Int J Cancer. 2009; 125(9): 2147-2150.
[8] Schinasi LH, Brown EE, Camp NJ, et al. Multiple myeloma and family history of lymphohaematopoietic cancers: results from the international multiple myeloma consortium. Br J Haematol. 2016; 175(1): 87-101.
[9] Pertesi M, Vallee M, Wei X, et al. Exome sequencing identifies germline variants in DIS3 in familial multiple myeloma. Leukemia. 2019; 33(9): 2324-2330.
[10] Altieri A, Chen B, Bermejo JL, Castro F, Hemminki K. Familial risks and temporal incidence trends of multiple myeloma. Eur J Cancer. 2006; 42(11): 1661-1670.
[11] Visram A, Vachon C, Baughn LB, et al. Family history of plasma cell disorders is associated with improved survival in MGUS, multiple myeloma, and systemic AL amyloidosis. Leukemia. 2021; 36: 1058-1065.
[12] Steingrimsson V, Lund SH, Turesson I, et al. Population-based study on the impact of the familial form of Waldenström macroglobulinemia on overall survival. Blood. 2015; 125(13): 2174-2175.
[13] Roehl KA, Loeb S, Antenor JA, Corbin N, Catalona WJ. Characteristics of patients with familial versus sporadic prostate cancer. J Urol. 2006; 176(6 Pt 1): 2438-2442. discussion 2442.
[14] Lee M, Reilly M, Lindstrom LS, Czene K. Differences in survival for patients with familial and sporadic cancer. Int J Cancer. 2017; 140(3): 581-590.
[15] Fang WL, Chang SC, Lan YT, et al. Molecular and survival differences between familial and sporadic gastric cancers. Biomed Res Int. 2013; 2013:396272.
[16] Grass S, Preuss KD, Thome S, et al. Paraproteins of familial MGUS/multiple myeloma target family-typical antigens: hyperphosphorylation of autoantigens is a consistent finding in familial and sporadic MGUS/MM. Blood. 2011; 118(3): 635-637.
[17] Halvarsson BM, Wihlborg AK, Ali M, et al. Direct evidence for a polygenic etiology in familial multiple myeloma. Blood Adv. 2017; 1(10): 619-623.
[18] Morgan GJ, Johnson DC, Weinhold N, et al. Inherited genetic susceptibility to multiple myeloma. Leukemia. 2014; 28(3): 518-524.
[19] Weinhold N, Johnson DC, Rawstron AC, et al. Inherited genetic susceptibility to monoclonal gammopathy of unknown significance. Blood. 2014; 123(16): 2513-2517.
[20] Went M, Sud A, Forsti A, et al. Identification of multiple risk loci and regulatory mechanisms influencing susceptibility to multiple myeloma. Nat Commun. 2018; 9(1): 3707.
[21] Clay-Gilmour AI, Hildebrandt MAT, Brown EE, et al. Coinherited genetics of multiple myeloma and its precursor, monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood Adv. 2020; 4(12): 2789-2797.
[22] Li N, Johnson DC, Weinhold N, et al. Genetic predisposition to multiple myeloma at 5q15 is mediated by an ELL2 enhancer polymorphism. Cell Rep. 2017; 20(11): 2556-2564.
[23] Ali M, Ajore R, Wihlborg AK, et al. The multiple myeloma risk allele at 5q15 lowers ELL2 expression and increases ribosomal gene expression. Nat Commun. 2018; 9(1): 1649.
[24] Chubb D, Weinhold N, Broderick P, et al. Common variation at 3q26.2, 6p21.33, 17p11.2 and 22q13.1 influences multiple myeloma risk. Nat Genet. 2013; 45(10): 1221-1225.
[25] Mitchell JS, Li N, Weinhold N, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for multiple myeloma. Nat Commun. 2016; 7: 12050.
[26] Manier S, Salem KZ, Park J, Landau DA, Getz G, Ghobrial IM. Genomic complexity of multiple myeloma and its clinical implications. Nature reviews Clinical oncology. 2017;14:100-13
[27] 41 Weissbach S, Langer C, Puppe B, et al. The molecular spectrum and clinical impact of DIS3 mutations in multiple myeloma. Br J Haematol. 2015; 169(1): 57-70.
[28] 42 Heineman EF, Olsen JH, Pottern LM, Gomez M, Raffn E, Blair A. Occupational risk factors for multiple myeloma among Danish men. Cancer Causes Control. 1992; 3(6): 555-568.
[29] 43 Bertazzi A, Pesatori AC, Consonni D, Tironi A, Landi MT, Zocchetti C. Cancer incidence in a population accidentally exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-para-dioxin. Epidemiology. 1993; 4(5): 398-406.
[30] 44 Lee WJ, Baris D, Jarvholm B, Silverman DT, Bergdahl IA, Blair A. Multiple myeloma and diesel and other occupational exposures in Swedish construction workers. Int J Cancer. 2003; 107(1): 134-138.
[31] 45 Lee WJ, Hoppin JA, Blair A, et al. Cancer incidence among pesticide applicators exposed to alachlor in the Agricultural Health Study. Am J Epidemiol. 2004; 159(4): 373-380.
[32] 46 Sonoda T, Nagata Y, Mori M, Ishida T, Imai K. Meta-analysis of multiple myeloma and benzene exposure. J Epidemiol. 2001; 11(6): 249-254.
